「120萬一針」的神藥,到底能「救」誰的命?

「120萬一針」的神藥,到底能「救」誰的命?

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前言

8月26日,陳阿姨從上海瑞金醫院出院了。

她進醫院的原因,是瀰漫大B細胞淋巴瘤。作為成年人身上最常見的淋巴系統腫瘤,這類腫瘤很容易復發,後續治療效果也不顯著。如果患者像陳阿姨一樣屬於高齡群體,一些手術和化療也無法進行。

不過這一次,她的治療相當成功:在8月底的PET-CT檢查中,陳阿姨體內腫瘤細胞已經消退,住院不到兩個月,她就可以回家了。

陳阿姨關注的,是自己的病情。媒體關注的,卻是藥物的費用:一份泄露的藥品收款憑證顯示,她使用的藥物,購藥款達到了120萬元人民幣。高昂的價格,神奇的療效,也讓「120萬一針抗癌藥」的標題,在社交平台中甚囂塵上。

諷刺的是,被這場輿論狂歡捧上風口的「嵌合抗原受體T細胞免疫療法」(CAR-T),似乎並沒有那麼神奇。

高效便捷的療法

比起中文學名,CAR-T的英文縮寫,對藥物原理展示的更簡潔。想要理清CAR-T的原理,也不妨從這個名字入手。

CAR-T中的T,指的就是T細胞。這種細胞源自骨髓,在胸腺中分化,並通過淋巴和血液循環發揮免疫功能。T細胞的細分種類有很多,整體而言,就是調動體內免疫反應,殺死體內有問題的細胞,是免疫戰線的「指揮官」。

CAR-T療法中的主要步驟,就要從患者血液中分離T細胞,進行改造和培養。這有點像從戰亂小國中挑選優秀軍官,送到大國軍事院校進修。讓軍官拉起一幫自己的隊伍,使用更強的武器回國平叛。T細胞要做的,實際上也差不多。

CAR-T中的CAR,相對複雜一點。它的全稱是嵌合抗原受體(CAR),能和腫瘤細胞表面特定蛋白質或抗原結合。這些受體並非自然存在,而是人工篩選合成,相當於T細胞「軍官」進修學習的「軍事技能」和「武器」。有了這些受體,提取的T細胞才能發揮作用。

(科工授權使用)

有了T細胞,加上受體。還要把改造的CAR-T細胞送回患者體內。它們會自行增殖,通過特殊受體結合對應腫瘤細胞,讓免疫系統消滅腫瘤。由於針對性強,又是自身免疫。理想情況下,CAR-T療法最終結果就是讓「體內腫瘤消失」。

如果不論技術複雜性,僅從實際結果評價。CAR-T療法的流程相當簡潔:提取T細胞和輸回CAR-T細胞只要幾個小時,培養細胞只需幾周。同操作更為複雜的化療和手術相比,CAR-T確實算是「省力省心」。

不過CAR-T療法的故事,到這裏還沒完。

效果有限的神藥

國內針對CAR-T療法的宣傳中,離不開一個外國人:Emily Whitehead。

她在2012年因急性淋巴細胞白血病(ALL)兩次復發,選擇參與諾華CTL019的I期臨牀試驗(而諾華也一直以高價特殊藥物引人關注——筆者註)。她在接受治療後,由於CAR-T細胞反應過度,引發了細胞因子釋放綜合徵(CRS)。

簡單來說,免疫細胞產生巨量細胞因子,導致免疫細胞殺死腫瘤細胞後敵我不分。不過Emily是幸運的,醫療團隊通過免疫抑制藥物,控制住了免疫反應。她在體內腫瘤細胞消失後,每年都會拍一張「腫瘤未復發」的紀念照。這張照片也已經連續拍攝了九年。

不過我們把Emily和陳阿姨的故事連起來,就會發現一個問題:CAR-T療法針對的,都是淋巴瘤或者白血病,其他領域卻少有報道。這款「癌症神藥」,好像也是「撿軟柿子捏」。

CAR-T細胞目前適用範圍有限,與它針對的目標有關。該療法最早針對的抗原,是癌變B細胞表面的CD19。就算後來增加新抗原CD22,依舊繞不開癌變B細胞。

抗原少,識別目標範圍就小,針對的腫瘤種類也會大幅降低。如果腫瘤細胞變異出新抗原,還會逃過CAR-T細胞的識別,導致腫瘤復發。

CAR-T讓腫瘤消失,卻不等於治癒。

美國賓夕凡尼亞大學此前針對急性淋巴細胞白血病的CAR-T治療研究也指出:30名患者中,患者治療後壽命達到6個月的佔比為78%,並非100%。CAR-T顯著緩解了腫瘤發展,然而抗癌之路並沒有走完。

CAR-T療法當中,經常提到的另一個詞是「實體瘤」。非實體瘤,往往是鬆散的腫瘤細胞在體內漂流,更像游擊隊。實體瘤則是腫瘤細胞聚在一起,在身體各處安營紮寨,化身正規軍。二者的清除難度,顯然不是一個量級。

識別抗原,定點清除的CAR-T細胞,更像是特種部隊:打游擊隊相對容易,單槍匹馬對付大批正規軍,心有餘而力不足。與抗原統一的非實體瘤相比,實體瘤可能有多種腫瘤細胞,每個細胞的抗原不統一。這樣的條件,CAR-T療法也難以大顯身手。

患者是淋巴瘤和白血病,CAR-T會很有效。如果是神經母細胞瘤或者肝細胞瘤這種實體瘤,CAR-T的治療就會很艱難。

除了上述限制,CAR-T依賴免疫細胞,也讓它成為了一把雙刃劍。免疫細胞迅速起效,往往會產生「細胞因子風暴」,引發過度免疫,甚至影響腦部功能。如果使用託珠單抗、糖皮質激素等免疫抑制藥物,CAR-T的療效又會打折扣。如何平衡治療代價又變成了難題。

這個世界不存在藥神,也不存在神藥,CAR-T能做的也很有限。

似曾相識的狂歡

CAR-T的療效說完了,120萬元的「天價」,似乎又成了新問題。

考慮到CAR-T療法的流程,這個問題並不是問題。CAR-T療法從患者提取T細胞,每個人的T細胞都是獨一無二,對應的治療自然高度個性化。CAR-T後續的細胞培養和儲存運輸,也要對標活細胞培養規格,帶來的就是高昂的治療成本。

如果把120萬的價格,同國外同類產品相比:諾華的Kymriah是47.5萬美元;吉利德旗下凱特的Tecartus報價37.3萬美元;百時美施貴寶的Abecma價格41.95萬美元。單純比較匯率的話,國內的CAR-T產品似乎太便宜了點。

然而醫療領域的消費價格,不能只按照匯率比較。按照國際貨幣基金組織給出的購買力平價計算,1美元的購買力,約為4.2元人民幣。換算之後,上述廠商的CAR-T療法價格,基本在150萬到200萬人民幣上下。

據行業人士透露,國內CAR-T療法市場成熟價格預期,基本在50到80萬人民幣左右。目前該療法價格高昂,主要還是填補前期的研發成本。

以復星凱特為例,針對旗下CAR-T產品阿基侖賽,公司已累計投入研發資金人民幣6.7億元。其競爭對手藥明巨諾,2019、2020兩年累計研發開支也已超過3.5億元。

但是國內狹小的淋巴瘤市場,也承擔不起這款高價的神藥。目前獲批的CAR-T藥品中,復星凱特的阿基倫賽和藥明巨諾的瑞吉倫賽,治療的都是復發難治性大B細胞淋巴瘤。以中國流行病學為基準,淋巴瘤整體發病率為萬分之一,患者規模不高於15萬人。

按照大B細胞淋巴瘤接近三分之一的患者佔比計算,適應症群體規模約為5萬人。考慮到中國淋巴瘤患者群體偏小,這一數據還可以縮小到3~4萬人。要求這3萬人都能掏出120萬,去買單一個不能治癒的療法,實在過於苛刻。

儘管如此,國內醫療市場依舊對CAR-T療法充滿信心。今年6月22日,中國國家藥品監督管理局發出公示,復星凱特的阿基侖賽注射液正式批准上市。不到90天,藥明巨諾同類藥物瑞吉倫賽也獲批上市。一年之內兩款藥物上市,讓2021年變成了「CAR-T元年」。

國內企業能夠如此「膽大」,離不開資本的撐腰。據畢馬威相關統計,去年國內開展CAR-T療法的臨牀試驗數量達到335個,其中CD19靶點藥物超40%。

不光產品同質化,像是復星凱特和藥明巨諾這樣的企業,也都走上了「跟國外巨頭合資,再引進藥物研發」的發展模式,讓公司經營也進入了同質化。

如此激進的行業豪賭,很難不讓人想到醫藥行業的PD-1類藥物。自2014年PD-1藥物「歐狄沃」(O藥)和「可瑞達」(K藥)上市以來,強勁營收就讓企業魂牽夢繞。僅在今年上半年,默沙東「可瑞達」銷售額就達80.8億美元,每個小時有快185萬美元進賬。

亮眼的數據,加上生物行業人才迴流。讓中國醫藥從2018年開始,陷入了「PD-1狂熱」:恆瑞、豪森、君實、信達、百濟神州……如果一家企業沒有「單抗」結尾的PD-1產品,它就沒有行業的「創新」思維。

遺憾的是,熱度過後,PD-1市場剩下的只有一片紅海。

2021年上半年,百濟神州營收48.89億元,淨虧損26.77億元;信達生物營收19.42億元,按年增長97.3%,淨虧損11.75億元;傳統藥企巨頭恆瑞,也因PD-1產品導致收入負增長。以至於隱退一年的孫飄揚也不得不付出,重新擔任恆瑞董事長。

CAR-T市場的狂熱,很難不讓人想到當初的PD-1。CAR-T需要回答的,也是同樣的問題:

潮水之後,誰來買單?

本文由《香港01》提供

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