「120萬一針」的神藥，到底能「救」誰的命？

前言

8月26日，陳阿姨從上海瑞金醫院出院了。

她進醫院的原因，是瀰漫大B細胞淋巴瘤。作為成年人身上最常見的淋巴系統腫瘤，這類腫瘤很容易復發，後續治療效果也不顯著。如果患者像陳阿姨一樣屬於高齡群體，一些手術和化療也無法進行。

不過這一次，她的治療相當成功：在8月底的PET-CT檢查中，陳阿姨體內腫瘤細胞已經消退，住院不到兩個月，她就可以回家了。

陳阿姨關注的，是自己的病情。媒體關注的，卻是藥物的費用：一份泄露的藥品收款憑證顯示，她使用的藥物，購藥款達到了120萬元人民幣。高昂的價格，神奇的療效，也讓「120萬一針抗癌藥」的標題，在社交平台中甚囂塵上。

諷刺的是，被這場輿論狂歡捧上風口的「嵌合抗原受體T細胞免疫療法」（CAR-T），似乎並沒有那麼神奇。

高效便捷的療法

比起中文學名，CAR-T的英文縮寫，對藥物原理展示的更簡潔。想要理清CAR-T的原理，也不妨從這個名字入手。

CAR-T中的T，指的就是T細胞。這種細胞源自骨髓，在胸腺中分化，並通過淋巴和血液循環發揮免疫功能。T細胞的細分種類有很多，整體而言，就是調動體內免疫反應，殺死體內有問題的細胞，是免疫戰線的「指揮官」。

CAR-T療法中的主要步驟，就要從患者血液中分離T細胞，進行改造和培養。這有點像從戰亂小國中挑選優秀軍官，送到大國軍事院校進修。讓軍官拉起一幫自己的隊伍，使用更強的武器回國平叛。T細胞要做的，實際上也差不多。

CAR-T中的CAR，相對複雜一點。它的全稱是嵌合抗原受體（CAR），能和腫瘤細胞表面特定蛋白質或抗原結合。這些受體並非自然存在，而是人工篩選合成，相當於T細胞「軍官」進修學習的「軍事技能」和「武器」。有了這些受體，提取的T細胞才能發揮作用。

有了T細胞，加上受體。還要把改造的CAR-T細胞送回患者體內。它們會自行增殖，通過特殊受體結合對應腫瘤細胞，讓免疫系統消滅腫瘤。由於針對性強，又是自身免疫。理想情況下，CAR-T療法最終結果就是讓「體內腫瘤消失」。

如果不論技術複雜性，僅從實際結果評價。CAR-T療法的流程相當簡潔：提取T細胞和輸回CAR-T細胞只要幾個小時，培養細胞只需幾周。同操作更為複雜的化療和手術相比，CAR-T確實算是「省力省心」。

不過CAR-T療法的故事，到這裏還沒完。

效果有限的神藥

國內針對CAR-T療法的宣傳中，離不開一個外國人：Emily Whitehead。

她在2012年因急性淋巴細胞白血病（ALL）兩次復發，選擇參與諾華CTL019的I期臨牀試驗（而諾華也一直以高價特殊藥物引人關注——筆者註）。她在接受治療後，由於CAR-T細胞反應過度，引發了細胞因子釋放綜合徵（CRS）。

簡單來說，免疫細胞產生巨量細胞因子，導致免疫細胞殺死腫瘤細胞後敵我不分。不過Emily是幸運的，醫療團隊通過免疫抑制藥物，控制住了免疫反應。她在體內腫瘤細胞消失後，每年都會拍一張「腫瘤未復發」的紀念照。這張照片也已經連續拍攝了九年。

不過我們把Emily和陳阿姨的故事連起來，就會發現一個問題：CAR-T療法針對的，都是淋巴瘤或者白血病，其他領域卻少有報道。這款「癌症神藥」，好像也是「撿軟柿子捏」。

CAR-T細胞目前適用範圍有限，與它針對的目標有關。該療法最早針對的抗原，是癌變B細胞表面的CD19。就算後來增加新抗原CD22，依舊繞不開癌變B細胞。

抗原少，識別目標範圍就小，針對的腫瘤種類也會大幅降低。如果腫瘤細胞變異出新抗原，還會逃過CAR-T細胞的識別，導致腫瘤復發。

CAR-T讓腫瘤消失，卻不等於治癒。

美國賓夕凡尼亞大學此前針對急性淋巴細胞白血病的CAR-T治療研究也指出：30名患者中，患者治療後壽命達到6個月的佔比為78%，並非100%。CAR-T顯著緩解了腫瘤發展，然而抗癌之路並沒有走完。

CAR-T療法當中，經常提到的另一個詞是「實體瘤」。非實體瘤，往往是鬆散的腫瘤細胞在體內漂流，更像游擊隊。實體瘤則是腫瘤細胞聚在一起，在身體各處安營紮寨，化身正規軍。二者的清除難度，顯然不是一個量級。

識別抗原，定點清除的CAR-T細胞，更像是特種部隊：打游擊隊相對容易，單槍匹馬對付大批正規軍，心有餘而力不足。與抗原統一的非實體瘤相比，實體瘤可能有多種腫瘤細胞，每個細胞的抗原不統一。這樣的條件，CAR-T療法也難以大顯身手。

患者是淋巴瘤和白血病，CAR-T會很有效。如果是神經母細胞瘤或者肝細胞瘤這種實體瘤，CAR-T的治療就會很艱難。

除了上述限制，CAR-T依賴免疫細胞，也讓它成為了一把雙刃劍。免疫細胞迅速起效，往往會產生「細胞因子風暴」，引發過度免疫，甚至影響腦部功能。如果使用託珠單抗、糖皮質激素等免疫抑制藥物，CAR-T的療效又會打折扣。如何平衡治療代價又變成了難題。

這個世界不存在藥神，也不存在神藥，CAR-T能做的也很有限。

似曾相識的狂歡

CAR-T的療效說完了，120萬元的「天價」，似乎又成了新問題。

考慮到CAR-T療法的流程，這個問題並不是問題。CAR-T療法從患者提取T細胞，每個人的T細胞都是獨一無二，對應的治療自然高度個性化。CAR-T後續的細胞培養和儲存運輸，也要對標活細胞培養規格，帶來的就是高昂的治療成本。

如果把120萬的價格，同國外同類產品相比：諾華的Kymriah是47.5萬美元；吉利德旗下凱特的Tecartus報價37.3萬美元；百時美施貴寶的Abecma價格41.95萬美元。單純比較匯率的話，國內的CAR-T產品似乎太便宜了點。

然而醫療領域的消費價格，不能只按照匯率比較。按照國際貨幣基金組織給出的購買力平價計算，1美元的購買力，約為4.2元人民幣。換算之後，上述廠商的CAR-T療法價格，基本在150萬到200萬人民幣上下。

據行業人士透露，國內CAR-T療法市場成熟價格預期，基本在50到80萬人民幣左右。目前該療法價格高昂，主要還是填補前期的研發成本。

以復星凱特為例，針對旗下CAR-T產品阿基侖賽，公司已累計投入研發資金人民幣6.7億元。其競爭對手藥明巨諾，2019、2020兩年累計研發開支也已超過3.5億元。

但是國內狹小的淋巴瘤市場，也承擔不起這款高價的神藥。目前獲批的CAR-T藥品中，復星凱特的阿基倫賽和藥明巨諾的瑞吉倫賽，治療的都是復發難治性大B細胞淋巴瘤。以中國流行病學為基準，淋巴瘤整體發病率為萬分之一，患者規模不高於15萬人。

按照大B細胞淋巴瘤接近三分之一的患者佔比計算，適應症群體規模約為5萬人。考慮到中國淋巴瘤患者群體偏小，這一數據還可以縮小到3~4萬人。要求這3萬人都能掏出120萬，去買單一個不能治癒的療法，實在過於苛刻。

儘管如此，國內醫療市場依舊對CAR-T療法充滿信心。今年6月22日，中國國家藥品監督管理局發出公示，復星凱特的阿基侖賽注射液正式批准上市。不到90天，藥明巨諾同類藥物瑞吉倫賽也獲批上市。一年之內兩款藥物上市，讓2021年變成了「CAR-T元年」。

國內企業能夠如此「膽大」，離不開資本的撐腰。據畢馬威相關統計，去年國內開展CAR-T療法的臨牀試驗數量達到335個，其中CD19靶點藥物超40%。

不光產品同質化，像是復星凱特和藥明巨諾這樣的企業，也都走上了「跟國外巨頭合資，再引進藥物研發」的發展模式，讓公司經營也進入了同質化。

如此激進的行業豪賭，很難不讓人想到醫藥行業的PD-1類藥物。自2014年PD-1藥物「歐狄沃」（O藥）和「可瑞達」（K藥）上市以來，強勁營收就讓企業魂牽夢繞。僅在今年上半年，默沙東「可瑞達」銷售額就達80.8億美元，每個小時有快185萬美元進賬。

亮眼的數據，加上生物行業人才迴流。讓中國醫藥從2018年開始，陷入了「PD-1狂熱」：恆瑞、豪森、君實、信達、百濟神州……如果一家企業沒有「單抗」結尾的PD-1產品，它就沒有行業的「創新」思維。

遺憾的是，熱度過後，PD-1市場剩下的只有一片紅海。

2021年上半年，百濟神州營收48.89億元，淨虧損26.77億元；信達生物營收19.42億元，按年增長97.3%，淨虧損11.75億元；傳統藥企巨頭恆瑞，也因PD-1產品導致收入負增長。以至於隱退一年的孫飄揚也不得不付出，重新擔任恆瑞董事長。

CAR-T市場的狂熱，很難不讓人想到當初的PD-1。CAR-T需要回答的，也是同樣的問題：

潮水之後，誰來買單？