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全球新冠藥物的生產,要靠中國代工?

全球新冠藥物的生產,要靠中國代工?

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前言

微信公眾號「凱萊英藥聞」在11月16日的推送中,發布了一篇輝瑞新冠口服藥物研發進展的文章。然而這篇文章不知為何,很快被刪除了。

好巧不巧的是,當天晚間,輝瑞宣佈向FDA申請新冠口服藥Paxlovid的緊急使用授權。於此同時,凱萊英發布公告稱,旗下全資子公司Asymchem和吉林凱萊英與客户簽訂了新的訂貨合同,累計金額達到約31億元人民幣,還是持續到2022年的長期大訂單。

一系列的「巧合」,最終點燃了投資市場。凱萊英在17日跳空高開漲停,一度達到每股458.37元的歷史高點。儘管當天的股價震盪下行,凱萊英最終依舊收漲7.03%,一掃今年10月以來的頹勢,重新回到了超過420元的高位區間。

凱萊英的「深秋驚雷」,也代表着中國CDMO(合同研究生產組織)企業在「醫藥代工」和資本起伏後,終於進入了公眾視野。

新冠藥物 要靠中國外包

凱萊英之前,「新冠藥物中國外包」就有了風聲。

就在凱萊英公布合同的一周前,上海之江生物就和勃林格殷格翰確定了重要合作:之江生物的新冠雙抗藥物SYZJ001,將由勃林格殷格翰提供工藝優化和生產業務。只不過跟凱萊英相比,之江生物負責開發,外包的是設計業務,而不是生產代工。

凱萊英承擔的代工業務,則顯得更加傳統。藥物研發可以粗略的分為「藥物發現——臨牀前CRO(合同研究組織)——臨牀CRO」這幾個階段。CDMO在流程上對接3期臨牀研究,是「臨牀CRO」流程的一部分。

簡單而言,CDMO負責的是藥品工藝研發,GMP註冊申報和藥物生產等環節,最終出產的是原料藥和中間體。這也讓CDMO看起來更像是電子產品領域的ODM:牌子產品歸藥企,苦活累活代工幹。不過CDMO並不需要考慮藥品上市的商業風險,就像金礦附近的小賣鋪:不管有沒有挖到黃金,小賣鋪始終賺錢。

CDMO處於醫藥產業鏈的正中間,既不像研發那麼辛苦,也不像銷售那麼玩命。(科工力量授權使用)

代工企業茫茫多,輝瑞選擇凱萊英,也是因為過去的合作經歷:自1998年創立以來,凱萊英就服務了眾多醫藥大廠,輝瑞也是其中之一。2009年,凱萊英就曾獲得輝瑞頒發的「最佳醫藥中間體合同生產商獎」。提到輝瑞,想到凱萊英,已經是行業新聞的常態。

另一方面,輝瑞新藥的產品構成,也有利於國內企業開展代工:Paxlovid可以看做是「雙藥聯合用法」,主要藥物構成是抗艾滋病毒藥物利托那韋和蛋白酶抑制劑PF-07321332(後文簡稱「抑制劑」)。藥物起效期間,抑制劑會抑制新冠病毒複製需要的3CL蛋白酶。利托那韋用來降低抑制劑體內分解,使藥物效果更持久。如果用餃子作比喻,抑制劑是餡,利托那韋則是麪皮。

汕頭大學病毒學家常榮山指出,利托那韋作為增效劑,國內廠家就可以生產原料。如果輝瑞需要國內企業開展大規模生產,企業只需要生產抑制劑即可。擴產流程更加容易,生產成本也更好控制。

輝瑞官網指出,公司將在明年年底生產至少5000萬個療程的藥物,並授權95箇中低收入國家低價仿製。雖然中國並不在「允許仿製國家」之列,但輝瑞在國內分佈大量產區。此次簽訂合同後,凱萊英也有望成為國內Paxlovid第一大供應商。

「新冠藥物中國外包」,已經成為不可阻擋的大趨勢。

行業拆分 企業藉機翻身

新冠藥物之外,國內CDMO企業正在一路狂奔。

藥明康德第三季度報告顯示,公司CDMO服務收入56.34億元,按年增長51.9%,累計為1548個小分子項目提供了工藝開發、配方開發以及生產等CDMO服務。博騰股份今年三季報顯示,公司主營收入20.3億元,按年上升36.41%。藥明生物上半年營收也達到了44.07億元,按年增速達到了126.7%。

CDMO產業的蓬勃發展,根源是「高技術生產代工化」的產業趨勢。自上世紀70年代歐美開啟CRO生產模式以來,醫藥巨頭一直在擺脱大包大攬的發展模式,藉助相對精簡的核心資產,適應行業多變的技術風向。

凱萊英的淨利率,始終在20-25%徘徊。(科工力量授權使用)

以近年來的輝瑞拆分為例,由於傳統業務增收見頂,新冠疫情期間mRNA技術應用又有新突破。輝瑞傳統藥物業務與邁蘭合併成新公司暉致,輝瑞本身則更加關注基因治療、大分子研發等高技術領域。除了輝瑞之外,GSK也在2018年剝離了消費者保健業務,諾華也選擇出售羅氏股權從而收購創新藥企,「簡潔高端」是當代藥企的主旋律。

精兵簡政的背後,藥物研發依舊沒有擺脱長周期高成本的發展模式。為了更好的控制風險,藥企就會尋找外部團隊協調研發和生產工作。如果偏向藥物開發,協調的則是CRO企業。偏向藥物生產,就是CDMO企業。如果藥企需要保密,甚至還會把一款藥物的生產工藝拆成幾個環節,交給幾家CDMO企業分開研發。

客户的需求,讓CDMO企業形成了高度分散的市場佈局。從全球角度來看,全球CDMO三強Lonza、Catalent和Patheon的份額加到一起,只佔全球市場不到15%。充分競爭的市場中,中國企業藉助原料生產和產業優勢,成功找到了發展契機。在海外企業毛利率不到30%的前提下,國內CDMO龍頭企業平均毛利率40%,凱萊英2017年毛利率更是高達52%,成為了投資市場的熱門話題。

國內快速發展的小分子CDMO,已經形成了新均勢。(科工力量授權使用)

從市場份額來看,由於大分子藥物研發門檻較高,該領域龍頭藥明生物2019年市佔率超過80%,但考慮到凱萊英、海普瑞等企業在抗體,基因療法等領域的佈局,市場又將進入全面競爭狀態。小分子領域,國內CDMO企業均有佈局,國外藥企的長期需求,也讓該領域進入了快速發展期。

截至目前,藥明康德旗下的合全藥業,已經完成了對百時美施貴寶瑞士製劑生產基地的收購,並在9月下旬赴美建設原料藥和製劑生產基地。博騰股份也在今年收購湖北宇陽藥業,總產能擴大至2000m³。凱萊英的採購大單,則給火熱的CDMO產業再添了一把火。

風口之後 質疑競爭不斷

行業熱潮當中,CDMO也一直在經受着行業人士和投資者的質疑。

受到新冠疫情影響,國內醫療行業融資受到強力推動。僅在今年一季度,百因諾生物、鼎康生物、澳斯康等企業融資金額就超過20億人民幣,鼎康生物更在A+輪就獲得了超過10億元的融資,資本扎堆之後,針對CDMO產能泡沫的爭論就持續不斷。

作為與CRO針鋒相對,掌握全研發流程生產的代表,國內創新藥企業一直在自己的產業佈局中擠出CRO企業。在他們的眼中,集採和一致性評價等政策,代表着國家對藥企研究能力要求不斷提高。想要與政策賽跑,研發和生產的主導權就要在自己手裏。依賴外部市場的CDMO,在他們的手上佔不到什麼便宜。

恆瑞醫藥董事長孫飄揚就指出:「CRO現在炒得這麼高,這世界沒有討便宜的地方。雖然CRO是一種工作模式,但不一定交給CRO就便宜——也正是你們覺得交給CRO便宜,才把CRO炒得這麼高。」

另一方面,曾經在早期為凱萊英站台注資的高瓴資本,也在今年選擇抽身而去。凱萊英半年報顯示,高瓴資本二季度減持凱萊英220.26萬股,減持幅度近50%,套現超7億元。凱萊英8月中旬連續兩天跌幅超6%,報價一度達到350元/股。「時間的朋友」腳底抹油,讓CDMO摔了個大跟頭。

雖然面臨着一系列的外部壓力,但是行業機構依舊對CDMO企業給出了積極預期。根據Frost&Sullivan預測,未來5年中國新藥研發費用佔比將從37%增長到50%,美國則從47%增長到58%。兩大市場每年增速近8%,CDMO發展短期依舊持續利好。

因為高瓴資本的減持,順風順水的凱萊英遭遇了暴跌。(科工力量授權使用)

另一方面,以默沙東、輝瑞和諾華為代表的歐美製藥巨頭,仍然在考慮將研發和生產管線的部分業務向中國轉移。大量新藥物的研發迭代,為中國CDMO企業在產能轉移之前,爭取到了充足的發展空間,也為這些企業整合上下游產能創造了機會。

僅以目前行業關注的新冠藥物風口為例,包括輝瑞Paxlovid,Molnupiravir等小分子藥物;以及君實JS016和葛蘭素sotrovimab為代表的大分子抗體即將完成政策審批和合同佈局,上述藥物的生產合作均有中方CDMO企業參與。

僅以小分子藥物為例,全球2500萬新冠患者,單一療程700美元,按照口服藥物用量計算,小分子藥物年銷量預計為350-500億美元。按照原料成本5%,行業外包率80%計算。該領域年產額可以達到50-70億人民幣。如果算上大分子藥物市場,這一數字還會繼續上升。

作為CDMO行業的從業者,上海臻格生物技術有限公司董事長陳建新,表態相對比較中庸:

「未來我覺得中國大分子藥物的CDMO能生存下來的有十幾家,能生存得很好、做到國際化的大概會有5家左右。」

本文由《香港01》提供

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